环状 RNA 新突破！瞄准骨关节炎，蛋白替代疗法迎来新赛道

骨关节炎（OA）作为最常见的退行性关节疾病，正困扰着全球数亿人。这种以软骨破坏、骨赘形成为特征的慢性疾病，长期缺乏能改变疾病进程的治疗手段 —— 直到环状 RNA（circRNA）技术的出现，为其带来了新的希望。

近日，发表在《Nature Communications》的一项研究，首次将体外转录环状 RNA（ivcRNA）应用于骨关节炎治疗，在雄性小鼠模型中实现了显著疗效，为 RNA 疗法在退行性疾病领域的应用打开了新窗口。

研究团队首先锁定了骨关节炎的关键 “元凶”—— 软骨细胞中 Musashi2（Msi2）蛋白的缺失。通过对小鼠 OA 模型和人类 OA 软骨组织的分析发现，Msi2 作为一种 RNA 结合蛋白，其表达量在病变软骨中显著下降，且这种缺失会直接导致软骨细胞代谢失衡：胶原蛋白 Ⅱ（COL2）、聚集蛋白等软骨 “保护因子” 减少，而基质金属蛋白酶 13（MMP13）等 “破坏因子” 激增，最终引发软骨退化。

传统 RNA 疗法（如 mRNA）虽在新冠疫苗中大放异彩，但存在稳定性差、免疫原性高、表达短暂等问题；病毒载体疗法又面临毒性和成本难题。而环状 RNA 凭借共价闭合的结构优势，天然具备更高稳定性、更低免疫原性，还无需昂贵的 5' 端加帽修饰，成为更理想的治疗载体。

为让环状 RNA 精准作用于关节，研究团队开发了一套 “靶向递送系统”：用临床已验证的脂质纳米颗粒（LNPs，如新冠疫苗中的 SM-102）包裹 ivcRNA，通过关节腔内注射，让 RNA 精准靶向软骨细胞。更关键的是，团队筛选出软骨细胞特异性的内部核糖体进入位点（IRES），确保 ivcRNA 在软骨细胞中高效翻译 —— 实验显示，ivcRNA 介导的蛋白表达可持续 7 天以上，远长于线性 mRNA 的 3 天，且在炎症微环境中仍能稳定发挥作用。

图片：Nature Communications

在小鼠半月板 destabilization（DMM）OA 模型中，注射编码 Msi2 的 ivcRNA 后，软骨钙化显著减少，软骨磨损明显缓解，骨关节炎研究学会国际（OARSI）评分大幅降低；后续针对 Msi2 下游靶蛋白 SOX5 的 ivcRNA 治疗，同样取得优异效果，进一步验证了该策略的通用性。

更值得关注的是，这种疗法安全性突出：低剂量（100-300ng / 次）即可起效，远低于传统 mRNA 疗法的 5-50μg 剂量，且未引发明显炎症反应。对生物反应器行业而言，这一突破不仅拓展了环状 RNA 的应用场景，也对 ivcRNA 的规模化生产、LNPs 的精准包裹工艺提出了更高要求 —— 未来，如何优化体外转录效率、提升环状 RNA 的纯度与稳定性，将成为推动该疗法走向临床的关键。

从实验室到临床，环状 RNA 为骨关节炎治疗带来了 “改变疾病进程” 的可能，也为更多退行性疾病的 RNA 疗法研发提供了范式。这场始于分子生物学的突破，正悄然开启生物制药的新赛道。